Recent progress in the use of stem cell‑derived exosomes to promote skin injury repair

Tian HOU; LinWen QIU; XinJue ZHOU; Lei WANG

doi:10.13543/j.bhxbzr.2025.03.002

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Journal of Beijing University of Chemical Technology ›› 2025, Vol. 52 ›› Issue (3) : 14-25. DOI: 10.13543/j.bhxbzr.2025.03.002

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Recent progress in the use of stem cell‑derived exosomes to promote skin injury repair

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Abstract

Skin injury repair is a complex biological process， and research aimed at enhancing the self⁃repairing capacity of chronic or refractory skin wounds has significant clinical relevance. Exosomes， a subset of extracellular vesicles secreted by cells， have emerged as critical mediators of intercellular communication. Among these， stem cell‑derived exosomes exhibit multifaceted biological functions， including the modulation of immune and inflammatory responses， promotion of angiogenesis at wound sites， acceleration of skin cell proliferation and re‑epithelialization， and inhibition of excessive scar formation. These properties position stem cell‑derived exosomes as a promising therapeutic strategy in the field of skin injury repair. This review comprehensively examines the regulatory roles and molecular mechanisms underlying the actions of stem cell‑derived exosomes during skin injury repair. It further summarizes their emerging clinical applications in the treatment of chronic or refractory skin wounds， while exploring potential future directions for research and development in this rapidly evolving field.

Key words

stem cell‑derived exosomes / skin injury / wound healing / signaling pathways

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Tian HOU , LinWen QIU , XinJue ZHOU , Lei WANG. Recent progress in the use of stem cell‑derived exosomes to promote skin injury repair[J]. Journal of Beijing University of Chemical Technology, 2025, 52(3): 14-25 https://doi.org/10.13543/j.bhxbzr.2025.03.002

引言

皮肤创伤，尤其是大面积皮肤烫伤、烧伤以及糖尿病溃疡等难愈合伤口，严重影响患者的康复和生活质量，甚至危及患者生命，因此促进难愈合皮肤创伤的自我修复是现代医学关注的重要课题之一。目前，常规的皮肤损伤修复方法包括皮肤移植、皮瓣移植、激光治疗等，这些方法具有较明显的缺点，例如存在瘢痕萎缩、色素异常、免疫排斥、创伤愈合延迟等风险^［1-2］。近年来，研究者相继开发了采用生物支架、局部应用特定生长因子等促进皮肤损伤修复的新方法^［2］。但是，生物支架昂贵且治疗时会导致伤口愈合缓慢，不适合治疗大规模创伤；活性生长因子在体液环境中极易降解，影响创面局部的有效剂量控制。近年来，干细胞工程技术在促进皮肤重塑、组织血管化、软组织再生、软骨修复及毛囊再生等方面表现出良好的治疗潜力^［3］，但其应用受到存储条件、突变相关的致瘤性、最佳细胞活性、免疫排斥和伦理因素等多方面的制约。

干细胞外泌体（stem cell‑derived exosomes）是干细胞的产物和映射，具有与干细胞相似的生物学功能，在临床应用中具有显著的优势^［4］，例如相对较弱的免疫排斥性、低致瘤风险等。因此，利用干细胞外泌体促进皮肤损伤修复具有较好的发展潜力。本文综述了干细胞外泌体在皮肤损伤修复过程中的调节作用和分子机制，并总结了干细胞外泌体在治疗难愈合皮肤创伤中的临床应用。

1 皮肤损伤修复过程

皮肤损伤修复是一个复杂的过程，需要免疫细胞、上皮细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞等多种细胞以及各种生长因子协同发挥作用，包括4个相互重叠的阶段^［4］，如图1所示。

Fig. 1 Four stages of skin wound healing

图1 皮肤伤口愈合的4个阶段

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（1）止血阶段

血管损伤后，暴露在血管创面的内皮下胶原激活附近的血小板，形成“血小板栓”，激活凝血级联，纤维蛋白原被凝血酶转化为纤维蛋白，形成纤维蛋白网络，最终引起凝血。血小板在凝血过程中会招募许多细胞因子，包括血小板源性生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子‑β（TGF‑β），以促进炎症细胞浸润，诱导血管内皮细胞和成纤维细胞的增殖和迁移。

（2）炎症阶段

该阶段的关键细胞是中性粒细胞和巨噬细胞。在炎症的初始阶段，中性粒细胞迅速迁移到损伤部位清除微生物，随后募集巨噬细胞。在炎症后期，促炎症的M1型巨噬细胞被抗炎症的M2型巨噬细胞所取代。

（3）增殖阶段

该阶段是正常情况下皮肤损伤修复的关键步骤。M2型巨噬细胞产生抗炎因子，促进皮肤细胞增殖，刺激细胞外基质（ECM）的合成和重塑，促进血管生成。在这一阶段，炎性细胞因子的释放促进血管生成，并将角质形成细胞和成纤维细胞招募到损伤部位，成纤维细胞生长因子（FGF）和VEGF介导内皮细胞增殖、迁移和新生血管的形成。成纤维细胞在TGF‑β和VEGF的帮助下增殖并迁移到损伤部位，参与ECM的重塑，同时分泌生长因子刺激角质形成细胞的增殖和迁移，促进创面再上皮化，重建皮肤表皮屏障。

（4）重塑阶段

肌成纤维细胞凋亡促进ECM重塑。在ECM重塑过程中，旧的ECM被基质金属蛋白酶（MMPs）降解，Ⅲ型胶原转化为Ⅰ型胶原，从而减小瘢痕，提高创面皮肤的抗张强度^［5］。

2 干细胞外泌体对皮肤损伤修复过程的调节作用

外泌体是细胞分泌产生的一类胞外囊泡，呈均匀的圆杯状，主要由脂质、蛋白质和核酸构成，直径一般为30~150 nm^［6］。外泌体在细胞间信号传递、细胞增殖调控和免疫应答平衡等方面具有重要的生理作用。人体包含多种不同干细胞来源的外泌体，这些外泌体在促进皮肤损伤修复过程中的生理功能有共同之处，也有其独特性，表1总结了不同干细胞来源的外泌体在伤口愈合过程中的生理功效。

Table 1 Biological effects of exosomes from different stem cell sources in the wound healing process

表1 不同干细胞来源的外泌体在伤口愈合过程中的生理功效

干细胞外泌体类型	生物学效应	参考文献
人脐带间充质干细胞外泌体（human umbilical cord mesenchymal stem cell exosomes， HUCMSC‑Exos）	阻止真皮成纤维细胞向肌成纤维细胞转化	［7］
	促进血管内皮尖细胞的迁移和萌发，促进血管生成	［8］
	对微环境进行免疫调节，增强细胞存活和血管生成，为皮肤细胞的增殖和再上皮化提供合适的条件	［9］
	缓解由紫外线导致的人皮肤成纤维细胞增殖活力下降，维持正常的细胞形态和生理功能，发挥一定程度的抗衰老作用	［10］
	抑制肌成纤维细胞介导的纤维化，抑制瘢痕形成	［11］
脂肪间充质干细胞外泌体（adipose‑derived stem cell exosomes， ADSC‑Exos）	诱导成纤维细胞增殖和迁移，优化细胞外基质的重塑，减少瘢痕生成	［12］
	增强血管内皮生长因子的分泌，促进血管生成	［13］
	阻止成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，抑制肉芽组织形成，减少瘢痕生成	［14］
骨髓间充质干细胞外泌体（bone marrow mesenchymal stem cell exosomes， BMSC‑Exos）	促进血管内皮尖细胞的迁移和萌发，促进血管生成	［15］
	促进皮肤无瘢痕愈合	［16］
	刺激血管生成，抑制炎症，加速糖尿病皮肤伤口的愈合	［17］
牙龈间充质干细胞外泌体（gingival mesenchymal stem cell exosomes， GMSC‑Exos）	促进创面再上皮化、胶原沉积和血管生成	［18］
人尿源性干细胞外泌体（human urine‑derived stem cell exosomes， HUSC‑Exos）	诱导促进内皮细胞的血管生成反应	［19］
诱导多能干细胞外泌体（induced pluripotent stem cells‑derived keratinocytes exosomes， iPSC‑KCs‑Exos）	增强内皮细胞和角质形成细胞的迁移，加速创面血管生成和再上皮化	［20］
表皮干细胞外泌体（epidermal stem cell exosomes， ESC‑Exos）	诱导M2型巨噬细胞极化，加速成纤维细胞和巨噬细胞的增殖与迁移	［21］
胎儿真皮间充质干细胞外泌体（fetal dermal mesenchymal stem cell exosomes， FDMSC‑Exos）	诱导成纤维细胞的增殖、迁移和分泌	［22］
月经血间充质干细胞来源的外泌体（menstrual blood‑derived mesenchymal stem cell exosomes， MenSC‑Exos）	诱导M1、M2型巨噬细胞极化，从而抑制炎症	［23］
	上调血管内皮细胞生长因子和重新上皮化以促进血管生成	［23］
神经干细胞外泌体（neural stem cell exosomes， NSC‑Exos）	炎症调节	［24］
邻近鹿角干细胞来源的外泌体（adjacent antler stem cell exosomes， AnSC‑Exos）	抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，促进伤口无瘢痕愈合	［25］
玫瑰干细胞来源的外泌体（rose stem cell‑derived exosomes， RSCE‑Exos）	在促进皮肤再生、伤口愈合、减少色素沉着和瘢痕形成方面具有积极作用	［26］
沃顿胶间充质干细胞来源的外泌体（Wharton’s jelly mesenchymal stem cell‑derived exosomes， WJ‑MSC‑Exos）	有效诱导内皮细胞、角化细胞和成纤维细胞的增殖和迁移，以促进血管生成和再上皮化	［27］

2.1 调节免疫应激和炎症

炎症阶段是伤口愈合和组织再生的开始，可触发免疫细胞的增殖以及炎症细胞因子和趋化因子的分泌，诱导中性粒细胞和单核/巨噬细胞浸润，达到杀死细菌、清除碎片的效果。适度的炎症反应有利于伤口愈合，而过度、失调的炎症反应会抑制创面再上皮化，降低伤口愈合的质量，并导致瘢痕形成^［28］。

Zhao等^［29］的研究阐明了ADSC‑Exos减轻脂肪组织炎症的部分机制，如图2所示。首先，脂肪间充质干细胞分泌的ADSC‑Exos携带活性信号转导与转录激活因子3（STAT3），活性STAT3被巨噬细胞摄取后，诱导精氨酸酶‑1（Arg‑1）的表达增加，同时降低肿瘤坏死因子‑α（TNF‑α）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、白细胞介素（IL⁃6和IL⁃12）等促炎因子的水平。该过程使得巨噬细胞从促炎的M1表型重编程为抗炎的M2表型，从而有效改善脂肪组织的炎症状态^［29］。

Fig. 2 Action mechanism of ADSC‑derived exosomes in polarizing M2 macrophages^［29］

图2 脂肪干细胞外泌体极化M2型巨噬细胞的作用机制^［29］

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另外，有多项研究证实干细胞外泌体可以通过直接或间接作用抑制巨噬细胞的浸润与活化，并调控炎症相关细胞因子的表达与分泌，如干扰素‑γ（IFN‑γ）、TNF‑α、抗炎前列腺素E2（PGE2）和多种白细胞介素等成分^［30］。Li等^［24］研究发现NSC‑Exos可以促进小鼠皮肤损伤模型的创面愈合，其机制可能与炎症调节有关，此外NSC‑Exos中含有的神经生长因子可以促进内皮细胞血管形成。Yang等^［21］在体外实验中发现，来自ESC‑Exos的miR‑203a‑3p通过抑制细胞因子信号抑制物3（SOCS3）的表达，激活Janus激酶2（JAK2）/STAT3信号通路，促进M2型巨噬细胞极化以及VEGF、TGF‑β、FGF的生成，最终促进糖尿病创面愈合。Zhang等^［31］研究发现，ADSC‑Exos中miR‑141‑3p可靶向下调组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）的表达，抑制c‑Jun氨基末端激酶/细胞外信号调节激酶（JNK/ERK）信号通路的激活，从而使小鼠血清中IL⁃10水平升高，IL⁃1β和TNF‑α水平降低，起到减轻小鼠创面炎症、促进创面愈合的效果。

2.2 促进伤口血管生成

伤口愈合依赖于新生血管提供营养物质和运输代谢废物。ADSC‑Exos可通过3种途径促进伤口部位血管的生成：（1）外泌体包含miR‑125a和miR‑31，可促进血管内皮细胞的增殖和迁移^［32-33］；（2）通过抑制血管内皮细胞中缺氧诱导因子（HIF⁃1）的表达，促进人脐静脉内皮细胞的迁移和增强血管生成^［33］；（3）促进皮瓣存活，增加毛细血管密度，在修复缺血再灌注损伤中发挥作用^［1］。

Jian等^［34］证实可以利用ADSC‑Exos作为miR‑1248的递送载体，以增强miR‑1248在糖尿病创面组织中的稳定性和递送效率，上调血管内皮生长因子A（VEGFA）、TGF‑β、血管生成素⁃1（Ang⁃1）以促进糖尿病创面愈合。Chen等^［19］发现HUSC‑Exos富集了参与调控伤口愈合相关生物学过程的蛋白，特别是一种名为恶性脑肿瘤缺失蛋白1（DMBT1）的促血管生成蛋白在HUSC‑Exos中高表达。功能分析结果表明，DMBT1是HUSC‑Exos介导的促进血管新生和加速伤口愈合的关键分子，HUSC‑Exos可通过DMBT1诱导促进内皮细胞的血管生成反应，增强伤口愈合相关细胞的功能特性。

2.3 加速皮肤细胞增殖和再上皮化

Liu等^［9］发现，HUCMSC‑Exos可以诱导中性粒细胞发生迁移、趋化和外渗等生物学过程以及巨噬细胞功能发生改变，并通过配体-受体相互作用改变创面愈合的微环境，抑制炎症反应，为皮肤细胞的增殖和再上皮化提供合适的条件。Qian等^［35］的研究表明，ADSC‑Exos可被人皮肤成纤维细胞（HSF）内化，并通过长链非编码RNA（lncRNA）H19和miR‑19b上调转录因子SOX9的水平，激活Wnt/β‑catenin通路，促进HSF的增殖、迁移和侵袭。

表皮组织的增殖潜能是创面周围表皮再生的关键影响因素。表皮干细胞（EpSCs）存在于皮肤表皮的基底层，在皮肤稳态和伤口修复中起着至关重要的作用。皮肤损伤后，伤口周围的EpSCs被激活增殖，迁移到伤口部位，分化为角质形成细胞，从而使表皮再生^［36］。Liu等^［37］研究发现，ADSC‑Exos中的miR‑100‑5p可通过直接作用于EpSCs的肌微管蛋白相关蛋白3 （MTMR3），介导磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）升高并激活蛋白激酶B（PKB，又称AKT）和ERK，从而促进EpSCs的增殖。该研究表明，miR‑100‑5p富集的ADSC‑Exos可用于扩增EpSCs，生成表皮自体移植物和工程皮肤用于治疗创面。此外，EpSCs和树突状表皮T细胞（DETC）的比例决定了创面再上皮化的程度。Liu等^［38］将EpSCs和DETC（数量比10∶1）进行细胞共培养，发现DETC可通过其外泌体促进创面周围表皮中EpSCs的增殖，从而加速创面再上皮化。

2.4 调节胶原重塑、抑制瘢痕增生

瘢痕形成的主要机制是成纤维细胞显著增生，胶原蛋白过度沉积，并合成细胞外基质，导致病理性瘢痕形成^［39］。研究表明，ADSC‍⁃Exos在伤口愈合早期可增加Ⅰ型和Ⅲ型胶原的生成，在伤口愈合后期可通过增加Ⅲ型与Ⅰ型胶原的比率以及TGF‑β3与TGF‑β1的比率，阻止成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，抑制肉芽组织形成，减少瘢痕形成^［40］。通过上调基质金属蛋白酶‑9（MMP‑9）与金属蛋白酶组织抑制因子2（TIMP2）的比率，ADSC‑Exos中miR‑21的表达水平增高，可以促进伤口愈合；此外，高miR‑21表达水平可下调TGF‑β1蛋白水平，减少伤口瘢痕的形成^［14］。抗纤维化作用是抑制瘢痕增生的关键步骤，研究发现，间充质干细胞外泌体可通过miR‑196b‑5p抑制由TGF‑β诱导所致的成纤维细胞COL1A2表达增加，从而抑制皮肤纤维化^［41］；BMSC‑Exos可以通过向成纤维细胞递送miR‑214来抑制IL‑33/ST2通路，从而减轻皮肤纤维化^［42］。

3 干细胞外泌体修复皮肤损伤的分子机制

研究表明，干细胞外泌体不仅可以携带和释放多种细胞因子，同时也能够通过其携带的miRNA干预靶细胞内mRNA的功能，从而实现对特定蛋白表达的精细调控^{［39，43］}。

3.1 PI3K/AKT通路

磷脂酰肌醇3‑激酶/AKT（PI3K/AKT）通路被认为是伤口愈合过程中最重要的通路之一，它参与细胞代谢、生长、存活、衰老、凋亡和血管生成等过程，同时有助于调节生长因子（如血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和上皮细胞生长因子等）的表达^［44］，PI3K/AKT通路功能降低可阻止细胞增殖和伤口愈合。目前已知多种干细胞外泌体均可激活PI3K/AKT通路，促进糖尿病伤口愈合^［45］，如表2所示。

Table 2 Effects of various exosomes on diabetic wound healing via PI3K/AKT pathways

表2 各种外泌体通过PI3K/AKT通路对糖尿病创面愈合的影响

外泌体种类	实验模型		机制/结果	参考文献
外泌体种类	体内	体外	机制/结果	参考文献
人牙髓干细胞外泌体	雄性SD大鼠	人脐静脉血管内皮细胞（HUVECs）	促进血管生成，提高皮瓣存活率	［46］
ADSC‑Exos	Balb/c小鼠	SZ95人皮脂腺细胞系	促进皮脂腺细胞增殖和迁移	［47］
低氧脂肪干细胞外泌体	链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠	-	下调基因miRNA‑99b和miRNA⁃146‑a；促进胶原重塑	［48］
BMSC‑Exos	链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠	HUVECs	与miRNA‑126结合；促进HUVECs的增殖和迁移	［49］
经吡格列酮预处理的BMSC‑Exos	链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠	高糖处理的HUVECs	促进血管生成	［50］

Wang等^［48］发现，当低氧脂肪干细胞来源的外泌体的miR‑99b和miR‑146‑a下调，miR‑21‑3p、miR‑126‑5p和miR‑31‑5p上调时，这些miRNAs通过激活PI3K/AKT信号通路，诱导成纤维细胞的增殖和迁移，增强血管内皮生长因子和细胞外基质的分泌，从而促进皮肤伤口的愈合。Zhang等^［51］研究表明，在ADSC‑Exos中发现的miR‑148a‑3p可通过使第10号染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）下调，激活PI3K/AKT信号通路，从而促进内皮细胞的迁移、增殖和血管生成。Zhang等^［49］研究发现，使用过表达miR‑126的BMSC‑Exos处理人脐静脉内皮细胞时，血管生成相关的VEGF和血管紧张素‑1表达上调，该外泌体通过靶向于磷脂酰肌醇‑3‑激酶调节亚基‑2（PIK3R2）激活PI3K/AKT信号通路，从而促进人脐静脉内皮细胞血管生成。

3.2 Wnt/β‑catenin通路

Wnt信号通路广泛存在于动物体内，具有高度的进化保守性，在胚胎早期发育、器官发生、组织再生等生理过程中发挥着重要作用。Wnt信号通路可分为经典通路、非典型平面细胞极性通路（planar cell polarity pathway）和非经典Wnt信号/钙通路（Wnt/Ca²⁺ pathway），其中与创面愈合关系最密切的是由β‑catenin激活的经典通路。研究证实，Wnt/β‑catenin通路可参与促进血管生成、上皮重塑以及皮肤细胞的增殖、分化和迁移，进而影响皮肤损伤的修复过程^［45］。

MALAT1作为多种基因（包括一些参与肿瘤转移和细胞迁移的基因）的转录调节因子，可参与细胞周期调控。He等^［52］研究了Wnt/β‑catenin信号通路在ADSC‑Exos（含MALAT1）促进创面愈合中的作用，结果显示，加入ADSC‑Exos后Wnt/β‍⁃catenin信号通路被激活，敲低MALAT1导致该通路失活，而沉默miR‑124可恢复Wnt/β‑catenin信号通路促进创面愈合的作用。该研究的生物信息学分析表明，miR‑124是MALAT1的作用靶点，含有MALAT1的ADSC‑Exos通过Wnt/β‑catenin通路靶向作用于miR‑124，在皮肤伤口愈合中发挥积极作用。Liu等^［18］发现GMSC‑Exos在高糖环境下可激活Wnt/β‑catenin信号通路，促进人脐静脉内皮细胞的增殖和迁移，并在糖尿病小鼠创面模型实验中证实GMSC‑Exos可通过促进创面再上皮化、胶原沉积和血管生成，加速伤口愈合。

3.3 TGF‑β通路

TGF‑β的3种异构体（TGF‑β1、TGF‑β2、TGF‑β3）均参与伤口愈合和瘢痕形成^［53］，这几种亚型在表达水平、生物活性和伤口持续时间方面各不相同。TGF‑β1参与纤维化过程，通过激活下游介质Smad2和Smad3发挥生物学效应；TGF‑β2抑制中性粒细胞和巨噬细胞的过度激活，减轻早期炎症反应，防止组织损伤扩大；TGF‑β3与无疤愈合过程密切相关，在伤口愈合过程中调节表皮和真皮细胞的运动。在磷酸化的细胞质介质中，由Smad2、Smad3及Smad4形成的异源三聚体复合物转位到细胞核中，结合一个共有序列并调节基因转录，而上述分子机制又受到Smad7表达的负调控。综上，TGF‑β通路通过Smad复合物的核转位与Smad7的负反馈，动态平衡创面的愈合过程，这样既能够改变创面愈合能力，又可以通过真皮和表皮间的串扰影响愈合结果。

Jiang等^［16］研究发现BMSC-Exos可以显著下调TGF‑β1、Smad2、Smad3和Smad4的表达，并上调TGF‑β3和Smad7的表达，这表明BMSC‑Exos可以通过抑制TGF‑β/Smad信号通路来促进皮肤无瘢痕愈合。Liang等^［12］研究发现ADSC‑Exos可以降低TGF‑β1、α‑平滑肌肌动蛋白（α‑SMA）、Ⅰ型胶原蛋白（ColⅠ）的表达以及Smad2、Smad3的磷酸化水平，促进糖尿病小鼠的创面愈合，抑制皮肤纤维化。

3.4 Notch通路

Notch受体和Delta、Jagged家族的配体已被证明在调节表皮干细胞分化中发挥着重要作用，有助于伤口愈合和疤痕形成^［54-55］。Notch信号的高水平激活可以促进表皮干细胞向角化细胞分化，增加内皮细胞的血管密度，从而加速伤口愈合^［56］。使用Notch激活剂或抑制剂处理的体外划伤试验显示，Notch信号通路对成纤维细胞和血管内皮细胞具有促迁移作用^［22］。

Wang等^［22］研究表明，FDMSC‑Exos可以加速小鼠全层皮肤创面模型的创面闭合，将其应用于成人真皮成纤维细胞（ADFs）后，FDMSC‑Exos可通过Jagged1激活Notch信号通路，诱导ADFs的增殖、迁移和分泌，促进创面愈合。

3.5 NF‑κB信号通路

NF‑κB通路是最典型的促炎信号通路，参与炎症反应、免疫反应、细胞凋亡等许多生理和病理过程。目前认为，广泛而持久的慢性炎症对皮肤伤口愈合是不利的，抑制过度的炎症有利于促进皮肤损伤修复。

Dalirfardouei等^［23］发现，MenSC‑Exos通过上调NF‑κB p65亚单位的表达而激活NF‑κB信号通路，诱导M1、M2型巨噬细胞极化，进而消除炎症，并通过上调血管内皮细胞生长因子和重新上皮化来促进血管生成。Wu等^［57］研究表明，ADSC‑Exos可以在脂多糖的刺激下通过NF‑κB通路的激活作用促进人脐静脉血管内皮细胞的生成、迁移以及血管的形成。这些研究说明，通过调节NF‑κB通路来抑制过度炎症、激活愈合过程是一种高效的皮肤修复治愈思路。

4 干细胞外泌体的临床应用

4.1 促进皮肤烧烫伤愈合

烧烫伤通常是接触火焰、滚烫液体或金属等热源导致的，其危害性较高，如不及时处理可能引起皮肤感染和坏死，造成外观容貌受损甚至残疾。外泌体具有优良的生物相容性^［58］，能够与烫伤部位创面直接接触而发挥创面愈合作用。Bo等^［20］观察到由角质形成细胞诱导形成的iPSC‑KCs‑Exos可加速烧伤创面的血管生成和再上皮化，增强内皮细胞和角质形成细胞的迁移，进而促进烧伤创面闭合。Yang等^［11］发现HUCMSC‑Exos可有效调节成纤维细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞，抑制肌成纤维细胞介导的纤维化，从而促进深Ⅱ度烧伤感染愈合小鼠模型的组织再生，抑制瘢痕形成；此外，他们还制备了一种结合抗菌肽涂层的包封HUCMSC‑Exos的大孔水凝胶，这种水凝胶可通过冻干技术实现长期储存和运输，并可快速再溶解用于治疗烧伤创面，具有潜在的市场应用前景。

目前，已有干细胞外泌体药物进入烧伤治疗的临床试验阶段。AGLE-102是使用Aegle公司的专利技术从同种异体人骨髓间充质干细胞中分离出的由天然细胞外囊泡组成的外泌体药物，用于治疗Ⅱ度烧伤（烧伤面积小于体表总面积的20%），目前处于Ⅰ期临床试验阶段^［59］。AGLE-102的安全性通过收集不良事件数据来评估，其创面愈合效果通过记录8周内烧伤再上皮化的百分比以及完全闭合的时间来评估，但该临床试验的治疗结果数据尚未公布。Majewska等^［26］分析了8例使用RSCE‑Exos治疗皮肤疾病的临床病例，这些患者具有烧伤、瘢痕、黄褐斑和皮肤衰老等问题，研究结果表明RSCE‑Exos在促进皮肤再生、伤口愈合、减少色素沉着和瘢痕形成方面具有积极作用。

4.2 促进糖尿病患者皮肤的伤口愈合

皮肤伤口愈合受损或慢性溃疡是糖尿病最常见的并发症之一，它们会损害皮肤组织的屏障功能，增加皮肤感染的机会^{［17， 60］}，甚至导致截肢。糖尿病创面的高发病率和高死亡率给患者和社会带来沉重负担，使得开发促进糖尿病创面愈合的方法成为相关领域的研究热点之一。

4.2.1 间充质干细胞外泌体疗法

BMSC‑Exos用于治疗严重皮肤创伤的潜能归因于生物活性分子的释放，这些活性分子能够刺激微环境中其他类型细胞的增殖、迁移和分化^［61-62］。BMSC‑Exos具有刺激血管生成和上调VEGFA的作用，可促进糖尿病创面的愈合^［63］。研究发现，当BMSC‑Exos应用于糖尿病皮肤伤口时，其中的Krüppel样因子3反义RNA1（KLF3‑AS1）会上调，而miR‑383会下调^［17］。KLF3‑AS1可促进高血糖条件下人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移和血管形成，促进VEGFA信号传导，还可以通过抑制miR‑383改善糖尿病条件下的内皮功能^［64］。在小鼠糖尿病伤口愈合模型中，过表达KLF3‑AS1的BMSC‑Exos可以刺激血管生成、抑制炎症和加速伤口愈合^［17］。

HUCMSC‑Exos通过抑制TGF‑β1、Smad2和Smad3信号通路阻止真皮成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，促进伤口愈合^［7］。此外，HUCMSC‑Exos还可以通过4条促进血管生成的途径治疗糖尿病难愈合创面：（1）分泌VEGFA、趋化性细胞因子等营养因子；（2）在新血管形成过程中促进内皮细胞的募集和发芽的形成；（3）在血管形成的早期阶段分泌血管生成因子来介导旁分泌作用；（4）对微环境进行免疫调节，增强细胞存活和血管生成^［8］。

ADSC‑Exos通过激活细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶（ERK/MAPK）通路，增加皮肤成纤维细胞MMP‑3的表达，使MMP‑3与TIMP1的比值升高，从而优化细胞外基质的重塑，有助于创面愈合^［65］。Che等^［66］发现ADSC‑Exos通过上调人脐静脉内皮细胞中的miR‑146a‑5p，抑制下游蛋白JAZF1的表达，提高VEGFA的表达水平，从而促进糖尿病创面的血管生成。Zhang等^［67］发现高糖刺激导致HUVECs中SIRT3蛋白表达下调，ADSC‑Exos可促进HUVECs中SIRT3的表达，使得超氧化物歧化酶2（SOD2）的表达水平升高，乙酰化水平降低，从而改善高糖诱导的氧化应激水平；此外，ADSC‑Exos还可以使血管生成相关因子Ang⁃1、胎儿肝脏激酶‑1（FILK1）和VEGF的mRNA水平升高，内源性血管生成抑制剂血管抑制素1（VASH1）和血小板反应素‑1（TSP1）的mRNA水平降低。

4.2.2 外泌体与水凝胶结合疗法

由于外泌体的清除速率快、半衰期短，自然状态下不能在伤口部位长时间高浓度积累，因此构建能够加载外泌体的生物相容性载体、维持外泌体的生物学活性并实现其持续释放是外泌体临床应用于伤口愈合的关键。

水凝胶可以在创面愈合过程中提供一个合适的修复环境，被认为是很有前途的药物载体材料。细胞外基质水凝胶（ECM hydrogel）是由细胞外基质降解形成的可注射水凝胶，具有适当的孔结构、生物活性分子缓释性、优良的生物相容性和生物降解性以及足够的结合位点等特点。Song等^［68］将外泌体与水凝胶结合，提出一种新型的ECM@exo疗法，实验结果表明ECM@exo可增强细胞增殖和迁移，促进血管生成和胶原沉积，减少炎症，在正常和糖尿病动物伤口模型中可加速伤口愈合，重塑皮肤的正常生理结构。Liu等^［69］将人脐带血来源的外泌体（UCB‑Exos）整合到具有可逆性溶胶-凝胶转换和外泌体调节释放特性的ABA型两亲性水凝胶中，以增强外泌体的稳定性和缓释性。这种温度触发的可注射水凝胶能够方便地直接应用于创面，显著促进糖尿病患者伤口的愈合过程，在两周内即可加快创面闭合、胶原沉积、再上皮化和新生血管化。美国临床实验数据库（https：//clinicaltrials.gov/study/NCT06812637）公示了一项采用外泌体凝胶治疗糖尿病足溃疡的双盲随机对照Ⅰ期临床试验，试验组中40例患者接受每周1次、共4周的WJ‑MSC‑Exos凝胶标准治疗，对照组中35例患者仅接受4周的标准治疗，目前该临床试验的结果尚未公布。

4.3 促进无瘢痕皮肤修复

瘢痕形成主要发生在伤口的重塑阶段，在组织损伤后的再生和修复过程中，受损的上皮或内皮细胞被活化的成纤维细胞所替代。成纤维细胞可产生过量的ECM成分，包括Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白、纤连蛋白和透明质酸，导致基质过度生长和瘢痕形成。

创面愈合的重塑与ECM的产生和重组密切相关，ECM的分泌与沉积水平影响瘢痕的严重程度。无瘢痕愈合创面的特点是含有高水平的MMP3/TIMP1、Ⅲ型/Ⅰ型胶原、TGF‑β3/TGF‑β1比例。有研究报道，在小鼠皮肤切口愈合早期，ADSC‑Exos可促进皮肤创面Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的生成，进而促进伤口愈合；在愈合后期，ADSC‑Exos可抑制胶原蛋白的表达，减少疤痕的形成^［4］。据此推测，改变瘢痕组织中ECM的成分比例可能是ADSC‑Exos抑制瘢痕生成的原因之一。

Chen等^［70］研究发现microRNA‑181a在瘢痕组织中的表达高于正常皮肤组织，注射ADSC‑Exos可以促使microRNA‑181a表达下降，减少伤口愈合后的胶原沉积。Zhang等^［25］研究发现，邻近鹿角干细胞（AnSCs）可通过旁分泌途径自然实现鹿蒂部较大创面（直径≥10 cm）的再生修复，而在大鼠全层创面周围局部注射AnSC‑Exos同样能够显著加快创面的愈合速度，提高愈合质量，包括毛囊和皮脂腺的再生以及胶原蛋白在愈合皮肤中的分布模式。

5 总结与展望

与干细胞相比，干细胞外泌体在安全性、稳定性、生产成本及保存成本等方面更具优势，同时可避免伦理争议，治疗剂量更易精确调控，展现出较好的临床应用潜力。但是，目前干细胞外泌体应用于临床时仍面临诸多挑战。首先，干细胞外泌体的种类很多，相互之间存在一定的异质性，对各种疾病的作用机制不同，导致干细胞外泌体的研究方向较为分散，难以集中力量实现重大突破，在一定程度上影响了其标准化生产，增大了临床应用的难度。其次，干细胞外泌体的分离纯化难度较大，其产量受到细胞培养条件、纯化技术、提取效率等限制，生产成本相对较高。第三，现阶段关于干细胞外泌体促进伤口愈合的研究大多停留在实验室阶段，其实际临床应用的报道较为匮乏，在研发过程中诸多关键环节亟待进一步完善，包括外泌体种类的筛选、治疗剂量的确定、个性化给药方案的设计、实验数据的公开以及疗效评估体系的建立等。此外，从产业发展的角度来看，目前仍缺乏针对干细胞外泌体的相关技术规范和应用标准。

今后，对干细胞外泌体治疗皮肤损伤修复的研究应围绕以下方面开展：（1）研发自动化、标准化和规模化的外泌体分离纯化技术，以提高分离效率和产品纯度，降低生产成本；（2）全面研究不同种类外泌体的共同特性与差异性，深入探索其共有的生物学功能和作用机制，明确不同种类外泌体的特性及区别，从理论层面提升外泌体应用的精准性和有效性；（3）加速实验室成果向临床应用的转化，通过校企联合、医工合作等方式，积累更多的临床试验数据，为个性化治疗方案的制定提供科学依据；（4）积极推动相关行业标准的制定与完善，建立统一的技术规范和应用指南，为干细胞外泌体产业的规范化发展奠定基础。相信随着技术的进步和研究的深入，干细胞外泌体疗法将会在皮肤损伤修复领域中实现更多的实际应用，进而推动再生医学的发展。

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引言
1 皮肤损伤修复过程
Fig. 1 Four stages of skin wound healing
2 干细胞外泌体对皮肤损伤修复过程的调节作用
Table 1 Biological effects of exosomes from different stem cell sources in the wound healing process
2.1 调节免疫应激和炎症
Fig. 2 Action mechanism of ADSC‑derived exosomes in polarizing M2 macrophages［29］
2.2 促进伤口血管生成
2.3 加速皮肤细胞增殖和再上皮化
2.4 调节胶原重塑、抑制瘢痕增生
3 干细胞外泌体修复皮肤损伤的分子机制
3.1 PI3K/AKT通路
Table 2 Effects of various exosomes on diabetic wound healing via PI3K/AKT pathways
3.2 Wnt/β‑catenin通路
3.3 TGF‑β通路
3.4 Notch通路
3.5 NF‑κB信号通路
4 干细胞外泌体的临床应用
4.1 促进皮肤烧烫伤愈合
4.2 促进糖尿病患者皮肤的伤口愈合
4.2.1 间充质干细胞外泌体疗法
4.2.2 外泌体与水凝胶结合疗法
4.3 促进无瘢痕皮肤修复
5 总结与展望
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2024-10-09	2025-05-20
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2025-05-30

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1 皮肤损伤修复过程

Fig. 1 Four stages of skin wound healing

2 干细胞外泌体对皮肤损伤修复过程的调节作用

Table 1 Biological effects of exosomes from different stem cell sources in the wound healing process

2.1 调节免疫应激和炎症

Fig. 2 Action mechanism of ADSC‑derived exosomes in polarizing M2 macrophages^［29］

2.2 促进伤口血管生成

2.3 加速皮肤细胞增殖和再上皮化

2.4 调节胶原重塑、抑制瘢痕增生

3 干细胞外泌体修复皮肤损伤的分子机制

3.1 PI3K/AKT通路

Table 2 Effects of various exosomes on diabetic wound healing via PI3K/AKT pathways

3.2 Wnt/β‑catenin通路

3.3 TGF‑β通路

3.4 Notch通路

3.5 NF‑κB信号通路

4 干细胞外泌体的临床应用

4.1 促进皮肤烧烫伤愈合

4.2 促进糖尿病患者皮肤的伤口愈合

4.2.1 间充质干细胞外泌体疗法

4.2.2 外泌体与水凝胶结合疗法

4.3 促进无瘢痕皮肤修复

5 总结与展望

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References

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引 言

1 皮肤损伤修复过程

Fig. 1 Four stages of skin wound healing

2 干细胞外泌体对皮肤损伤修复过程的调节作用

Table 1 Biological effects of exosomes from different stem cell sources in the wound healing process

2.1 调节免疫应激和炎症

Fig. 2 Action mechanism of ADSC‑derived exosomes in polarizing M2 macrophages［29］

2.2 促进伤口血管生成

2.3 加速皮肤细胞增殖和再上皮化

2.4 调节胶原重塑、抑制瘢痕增生

3 干细胞外泌体修复皮肤损伤的分子机制

3.1 PI3K/AKT通路

Table 2 Effects of various exosomes on diabetic wound healing via PI3K/AKT pathways

3.2 Wnt/β‑catenin通路

3.3 TGF‑β通路

3.4 Notch通路

3.5 NF‑κB信号通路

4 干细胞外泌体的临床应用

4.1 促进皮肤烧烫伤愈合

4.2 促进糖尿病患者皮肤的伤口愈合

4.2.1 间充质干细胞外泌体疗法

4.2.2 外泌体与水凝胶结合疗法

4.3 促进无瘢痕皮肤修复

5 总结与展望

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References

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Footnotes

引言

Fig. 2 Action mechanism of ADSC‑derived exosomes in polarizing M2 macrophages^［29］